Καρκίνος του νεφρού, παράδειγμα επιτυχίας των νέων θεραπειών και της ανοσοθεραπείας

O καρκίνος του νεφρού είναι ο τρίτος συχνότερος καρκίνος του ουροποιητικού και στη συντριπτική πλειοψηφία πρόκειται για σποραδικό δηλαδή μη κληρονομικό καρκίνο, Το κάπνισμα, η παχυσαρκία και η αρτηριακή υπέρταση αποτελούν σημαντικούς παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου του νεφρού, ενώ περίπου 2-3% του συνόλου των ασθενών είναι περιστατικά κληρονομικού καρκίνου σχετιζόμενα με μεταλλάξεις σε κυρίαρχα αυτοσωμικά γονίδια, με πιο συχνό το γονίδιο VHL που σχετίζεται με το γενετικό σύνδρομο Von Hippel Lindau. Το νεφροκυτταρικό καρκίνωμα ή αδενοκαρκίνωμα νεφρού αποτελεί το 3% των κακοήθων νεοπλασμάτων που εμφανίζονται στα ενήλικα άτομα. Οι περισσότερες περιπτώσεις καρκίνου του νεφρού εμφανίζονται στην πέμπτη και έκτη δεκαετία της ζωής.

Ο καρκίνος του νεφρού μπορεί να είναι ασυμπτωματικός ή να εμφανιστεί με ποικιλία συμπτωμάτων. Τα τελευταία χρόνια όλο και συχνότερα ανακαλύπτονται τυχαία περιπτώσεις καρκίνου του νεφρού, λόγω της ευρείας χρήσης των υπερήχων και της αξονικής και μαγνητικής τομογραφίας. Το 25-40% των όγκων ανευρίσκονται τυχαία. Αρκετά συχνά (σε ποσοστό 40-60%) διαπιστώνεται αίμα στα ούρα, είτε ως μακροσκοπική αιματουρία (κόκκινα ούρα) ή μικροσκοπική αιματουρία (ερυθρά αιμοσφαίρια σε γενική ούρων). Πόνος στην οσφύ ή ψηλαφητή μάζα παρατηρούνται μόνο στο 10-15% των περιπτώσεων. Στο 1/3 των περιπτώσεων ως πρώτη εκδήλωση παρατηρούνται συμπτώματα όπως  δύσπνοια,  βήχας,  απώλεια βάρους και διάχυτα οστικά άλγη και εμφανίζονται σε περίπτωση μεταστατικής νόσου.

Πως αντιμετωπίζεται ο καρκίνος του νεφρού

Στα αρχικά στάδια της νόσου η θεραπεία εκλογής είναι η χειρουργική εξαίρεση. Η θεραπευτική στρατηγική που θα ακολουθηθεί σε κάθε ασθενή είναι εξατομικευμένη και εξαρτάται από διάφορους παράγοντες που έχουν σχέση με το στάδιο της νόσου, την ηλικία και τη γενικότερη κατάσταση της υγείας του ασθενούς.

Ο καρκίνος του νεφρού αποτελεί παράδειγμα επιτυχίας των νέων στοχευμένων θεραπειών και της σύγχρονης ανοσοθεραπείας, καθώς ασθενείς ακόμα και σε προχωρημένο στάδιο της νόσου έχουν πληθώρα θεραπευτικών επιλογών με εξαιρετικά αποτελέσματα που μπορούν να προσφέρουν σημαντικό όφελος επιβίωσης και ποιότητας ζωής.

Η πενταετής επιβίωση για την εντοπισμένη νόσο έχει αυξηθεί από 88.4% (μεταξύ 1992- 1995) σε 92,6% (μεταξύ 2007-2013) και για την προχωρημένη νόσο από 7,3% (μεταξύ 1992-1995) σε 11,3% (μεταξύ 2007-2013). Οι πιο σημαντικοί παράγοντες οι οποίοι καθορίζουν την πενταετή επιβίωση είναι το στάδιο της νόσου, ο βαθμός διαφοροποίησης του όγκου, η τοπική έκταση του όγκου, η διήθηση περιοχικών λεμφαδένων και η παρουσία μεταστάσεων κατά τη διάγνωση. Συνήθεις θέσεις εντόπισης των μεταστάσεων του νεφροκυτταρικού καρκινώματος είναι οι πνεύμονες, τα οστά, το ήπαρ, οι λεμφαδένες και ο εγκέφαλος.

Στα πρώιμα στάδια του νεφροκυτταρικού καρκίνου, θεραπεία εκλογής είναι η ριζική νεφρεκτομή. Στην προχωρημένη νόσο (ανεγχείρητη και μεταστατική) την τελευταία δεκαετία, οι εντυπωσιακές εξελίξεις στο χώρο της μοριακής βιολογίας του καρκίνου οδήγησαν στην κατανόηση της σημασίας της αγγειογένεσης και άλλων μοριακών μονοπατιών στην εξέλιξη του καρκίνου του νεφρού, με αποτέλεσμα την είσοδο στην κλινική πράξη μιας σειράς στοχευτικών παραγόντων που αναστέλλουν αυτά τα μοριακά μονοπάτια, όπως οι αναστολείς της κινάσης της τυροσίνης του υποδοχέα του ενδοθηλιακού αγγειακού αυξητικού παράγοντα (VEGFR-TKIs) sunitinib, pazopanib, axitinib και tivozanib, και οι αναστολείς του μονοπατιού του mTOR everolimus και temsirolimus.

Παράλληλα, εξελίχθηκε το προγνωστικό σύστημα της νόσου σε υψηλού, ενδιαμέσου και χαμηλού κινδύνου, λαμβάνοντας υπόψη παραμέτρους όπως τη γενική κατάσταση ικανότητας του ασθενή (Karnofsky Performance Status), τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης, το χρόνο που μεσολάβησε από την πρώτη διάγνωση μέχρι την έναρξη της θεραπείας, καθώς και τα επίπεδα ασβεστίου, αιμοπεταλίων και ουδετερόφιλων λευκών αιμοσφαιρίων. Ακόμη πιο πρόσφατα, η επαναστατική είσοδος της ανοσοθεραπείας σε διάφορες μορφές καρκίνου, με τη μορφή των αναστολέων σημείων ελέγχου (Immune checkpoint Inhibitors), βρήκε την εφαρμογή της και στον καρκίνο του νεφρού.

Παράλληλα με την ανοσοθεραπεία, νεότεροι μοριακοί αναστολείς, που στοχεύουν μια σειρά από μοριακά μονοπάτια που σχετίζονται με την νεοπλασματική εξαλλαγή του καρκίνου του νεφρού, αναπτύχθηκαν κλινικά, με σημαντικότερο εκπρόσωπο το cabozantinib, έναν  μοριακό αναστολέα πολλαπλών τυροσινικών κινασών που έχει αποδεδειγμένη κλινική δραστικότητα. Ωστόσο, μετά από τα αποτελέσματα των πιο πρόσφατων τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών, η αρχική συστηματική θεραπεία των ασθενών με νεφροκυτταρικό καρκίνο περιλαμβάνει συνδυασμούς κυρίως των μοριακών αναστολέων με την ανοσοθεραπεία.

Εφόσον λοιπόν κατηγοριοποιήσουμε τους ασθενείς σε υψηλού, ενδιάμεσου και χαμηλού κινδύνου, μια επιλογή πρώτης γραμμής αποτελεί ο  συνδυασμός του ανοσοθεραπευτικού παράγοντα pembrolizumab με τον αντιαγγειογενετικό παράγοντα axitinib. Ο συνδυασμός αυτός στη μελέτη φάσεως ΙΙΙ KEYNOTE-426, όπου συμμετείχαν και ασθενείς χαμηλού κινδύνου, έδειξε όφελος στη συνολική επιβίωση, βελτίωσε σημαντικά τα ποσοστά αντικειμενικών ανταποκρίσεων και τα ποσοστά πλήρους ανταπόκρισης, έναντι του καθιερωμένου αγγειογενετικού πάραγοντα sunitinib. Όσον αφορά τους ασθενείς χαμηλού κινδύνου, το όφελος αφορούσε μόνο την ανταπόκριση και όχι το διάστημα χωρίς πρόοδο νόσου (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS). Επίσης ένας συνδυασμός που αποτελεί βασική επιλογή ως θεραπεία πρώτης γραμμής με βάση την μελέτη φάσης ΙΙΙ CHECKMATE 9ER είναι το nivolumab (immune check- point Inhibitor) με το cabozantinib επίσης και για τις τρεις κατηγορίες ασθενών που έδειξε όφελος στη συνολική επιβίωση (OS) και στο διάστημα χωρίς πρόοδο νόσου (PFS), βελτίωσε σημαντικά τα ποσοστά αντικειμενικών ανταποκρίσεων (ORR) και τα ποσοστά πλήρους ανταπόκρισης (CR). Πρόκειται για έναν καλά ανεκτό συνδυασμό, που ίσως να είναι πιο αποτελεσματικός σε περιπτώσεις όπου απαιτείται άμεση ανταπόκριση της νόσου, κυρίως λόγω συμπτωμάτων.

Σε μία ακόμη τυχαιοποιημένη μελέτη φάσεως ΙΙΙ, την μελέτη CLEAR, αξιολογήθηκε ο συνδυασμός pembrolizumab με lenvatinib, που επίσης έδειξε καλύτερα αποτελέσματα στο PFS και στις ανταποκρίσεις, έναντι του sunitinib. Όσον αφορά την ομάδα χαμηλού κινδύνου βελτίωσε το διάστημα χωρίς πρόοδο νόσου (PFS), χωρίς ωστόσο να επηρεάσει τη συνολική επιβίωση (OS).

Άλλοι συνδυασμοί στην πρώτη γραμμή που αφορούν όμως μόνο τους ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου ασθενείς είναι ο συνδυασμός δύο ανοσοθεραπευτικών παραγόντων του nivolumab με το ipilimumab. Ο συγκεκριμένος συνδυασμός αποδείχθηκε ανώτερος της θεραπείας με sunitinib, σε ασθενείς ενδιαμέσου και υψηλού κινδύνου, ενώ σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου το sunitinib είχε καλύτερα αποτελέσματα από το συνδυασμό της διπλής ανοσοθεραπείας. Επιπλέον ο συγκεκριμένος συνδυασμός αύξησε σημαντικά τα ποσοστά  ανταποκρίσεων. Στη μελέτη φάσεως ΙΙΙ, JAVELIN RENAL 101, ο συνδυασμός avelumab με axitinib οδήγησε σε καλύτερα αποτελέσματα, όσον αφορά στο διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου (PFS) έναντι του sunitinib, όχι όμως και στη συνολική επιβίωση (OS).

Όσον αφορά τους ασθενείς, που δεν μπορούν να λάβουν ανοσοθεραπεία και ανήκουν στην κατηγορία χαμηλού κινδύνου μπορούμε να χορηγήσουμε μονοθεραπεία με αντιοαγγειογενετικό παράγοντα (pazopanib, sunitinb), ενώ μονοθεραπεία με cabozantinib είναι κατάλληλη για ασθενείς ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου.

Η επιλογή της θεραπείας στην υποτροπή εξαρτάται από τη θεραπεία που έλαβε ο ασθενής στην πρώτη γραμμή. Αν αρχικά αντιμετωπίστηκε με ανοσοθεραπεία, στη δεύτερη γραμμή μπορούμε να συνεχίσουμε με anti-VEGFR παράγοντα, όπως cabozantinib, axitinib, pazopanib, sunitinib, lenvatinib με everolimus, ενώ αν στην πρώτη γραμμή χορηγήθηκε συνδυασμένη θεραπεία  μία καλή επιλογή για τη δεύτερη γραμμή είναι το cabozantinib.

Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι πρέπει, να ενθαρρύνεται από τους γιατρούς αλλά και από τους συλλόγους ασθενών, η συμμετοχή ασθενών σε κλινικές μελέτες με καινοτόμα φάρμακα ώστε να έχουν τη βέλτιστη δυνατή αντιμετώπιση σε όλα τα στάδια της νόσου. Μπορούμε πλέον να πούμε πως ο καρκίνος του νεφρού είναι δυνητικά ιάσιμη νόσος και σε αρκετές περιπτώσεις η σωστή θεραπεία και ιατρική φροντίδα μπορούν να μετατρέψουν μια άλλοτε ανίατη νόσο σε χρόνια.