Στοχεύοντας τον Κορονοϊό - O γρίφος της ενδοκυττάριας υποξίας!

Tags

Όσο η πανδημία COVID-19 που προκάλεσε ο ιός SARS-CoV-2 απλώνεται παγκοσμίως προκαλώντας εκατομμύρια νέα κρούσματα, δεκάδες χιλιάδες θανάτους και εξάντληση στα Εθνικά Συστήματα Υγείας, ακόμη και στις πιο προηγμένες χώρες, τόσο προβάλλει επιτακτική η ανάγκη για την άμεση εύρεση εμβολίου ή φαρμάκου-συνδυασμό φαρμάκων που να στοχεύουν τη δομή και λειτουργία του ιού. Παράλληλα, όμως σημαντική και κομβική είναι η δομική και μοριακή ανάλυσή του καθώς και η ανίχνευση των συγκεκριμένων μηχανισμών από την είσοδό του στα κύτταρα-στόχους, τη γενετική και πρωτεινική του αναδόμηση και την έξοδό του σε πολλαπλά αντίτυπα για να επιτεθεί και μολύνει άλλα διασπείροντας στον οργανισμό τη λοίμωξη.

Κινούμενη σε αυτό το στόχο, δηλαδή στην κατανόηση του ρόλου που διαδραματίζουν τα μόρια του κυττάρου τα οποία συμμετέχουν στην είσοδο και διάδοση του ιού ενδοκυτταρικά η πρώτη εργασία στην απόλυτη βάση ιατρικών περιοδικών PUBMED από Έλληνες Ιατρούς είναι γεγονός¹. Η μελέτη αναρτάται στο έγκριτο περιοδικό παθολογοανατομικής/κυτταρολογικής και μοριακής-ογκολογικής διάγνωσης και έρευνας Pathol Oncol Res (Springer Nature) εστιάζει σε όλα τα απόλυτα νέα δεδομένα της μοριακής, δομικής και λειτουργικής έκφανσης του ιού και προτείνει με βάση συγκεκριμένα μόρια του κυττάρου πιθανό μηχανισμό αλληλεπίδρασης του ιού που μπορεί να στοχευθεί ενδοκυτταρικά. Πρώτος συγγραφέας και ερευνητής είναι ο κος Ευάγγελος Τσιάμπας², Στρατιωτικός Ιατρός, Κυτταρολόγος, MD,MSc,PhD, Επιστημονικός Συνεργάτης της Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ και Μεταδιδακτορικός Ερευνητής της Ιατρικής Σχολής Ιωαννίνων. Η ομάδα των συγγραφέων απαρτίζεται από διεθνώς αναγνωρισμένους Καθηγητές Ιατρικής των Ιατρικών Σχολών ΕΚΠΑ (Λάζαρης A, Καβαντζάς N, Κυροδήμος E, Επιμελ Ιατροί Παπανικολάου B, Χρυσοβέργης A), Ιωαννίνων (Ράγκος B) και Πατρών (Μαστρονικολής N).

Το TheDailyHealth.gr επικοινώνησε με τον κ.Τσιάμπα και όπως μας εξήγησε, η εργασία αυτή έγινε πολύ νωρίς αποδεκτή -στις 26 Μαρ 2020- και αποτελεί ένα πρωτότυπο extended molecular letter, περιέχει ως πλήρης συνθετική θεώρηση, αφ ενός όλα τα τελευταία δημοσιευμένα δεδομένα της δομής, γενετικής φύσης και μηχανισμών εισόδου και αναπαραγωγής του ιού, αλλά και προτείνει με βάση την πρωτείνη φουρίνη έναν μηχανισμό στόχευσής της φωτίζοντας μόρια που αλληλεπιδρούν με αυτή και ιδιαίτερα κάποια που σχετίζονται με τη ρύθμιση της έκφρασής της και του μεταβολισμού της. Ειδικά για μόρια όπως τα VEGF και HIF-1a τα οποία αποτελούν σημαντικούς παράγοντες της μεταφοράς και ρύθμισης του οξυγόνου και ενεργοποιούνται σε καταστάσεις υποξίας είναι κομβική η παρατήρηση ότι αλληλεπιδρούν με τη φουρίνη. Η τελευταία αποτελεί μια ασβεστο-εξαρτώμενη ενδοπρωτεάση που καταλύει τη διάσπαση ενδοκυττάριων πρωτεινών, αλλά και εξωγενώς φερόμενων, όπως των ιικών περιβλημάτων. Η φουρίνη υπερπαράγεται στα επιθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα, συνδέεται με την είσοδο του ιού με ενδοκύτωση μέσω του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης τύπου 2 (hACE2) που δρα ως υποδοχέας και κατόπιν σύντηξης (fusion) διασπά σε συγκεκριμένη θέση στο περίβλημα (envelope) του την S (spike) γλυκοπρωτείνη του στις υπομονάδες της (S1/S2 cleavage). Η διαδικασία αυτή απελευθερώνει σταδιακά το RNA του ιού το οποίο αντιγράφεται, μεταγράφεται και δημιουργεί στο ενδοπλασματικό δίκτυο-συσκευή Golgi τα πολλαπλά άρτια νέα ιοφόρα σωμάτια (virons), τα οποία εξέρχονται πλέον από το κατεστραμμένο κύτταρο για να μολύνουν ταχύτατα άλλα και κατά συνέπεια να καταστείλουν τον οργανισμό.

Kατά συνέπεια η ελαχιστοποίηση της έκφρασης της φουρίνης μέσω της επίδρασης αυτών των μορίων της υποξίας όπως επίσης και των GBP και PACS 1 μειώνει τη δυνατότητα του ιού να λειτουργήσει εντός του κυττάρου, όταν διέλθει το φραγμό του μορίου hACE2 (Figure 1 modified). Όλα τα αναφερόμενα μόρια (μαζί με την καθεψίνη L/B, τη θρυψίνη, την type II transmembrane serine protease (TMPRSS2) προσφέρουν ένα πρόσφορο υπόστρωμα γενετικής ανάλυσης σε επίπεδο διερεύνησης εστιακών πολυμορφισμών (πχ SNPs: singlenucleotidepolymorphisms) η οποία θα μπορούσε να ανιχνεύσει πιθανές παραλλαγές τους σε ασθενείς προσβληθέντες από τον ιό που να εξηγούν τη βαρύτητα της κλινικής εικόνας και την πορεία της νόσου. Κατά συνέπεια η στόχευση του ιου σε κυτταρικό επίπεδο δύναται να εστιαστεί σε τρία επίπεδα-φράγματα (barriers): το εξωκυττάριο τμήμα του hACE2 υποδοχέα, τη θέση σύντηξης των πρωτεασών επί της κυτταρικής μεμβράνης και στο κυτταρόπλασμα και την αναστολή της αντιγραφής/μεταγραφής του ιικού RNA προ της τελικής ωρίμανσης της αλύσου και της παραγωγής των πρωτεινών για την ανασύνθεση των ιοφόρων σωματίων.

Η δομημένη αυτή υπόθεση του μοριακού μηχανισμού και των αναφερόμενων μορίων μπορεί να ανοίξει την οδό για την ενδοκυττάρια στόχευση του ιού εκτός από την εξωκυττάρια που μελετάται τώρα μέσω στόχευσης-αποκλεισμού του υποδοχέα hACE2 και κρίθηκε πολύ σημαντική από το εν λόγω περιοδικό, το οποίο μέσω του εκδότη ενημέρωσε τον κο Τσιάμπα ότι η εργασία αυτή στάλθηκε κατευθείαν στον WHO για επιπλέον μελέτη, όπως γίνεται και με τις όμορες στο γνωστικό αυτό αντικείμενο. Το εν λόγω περιοδικό -και λόγω της σπουδαιότητας του άρθρου- το τοποθέτησε πρώτο στο επετειακό του τεύχος της συμπλήρωσης των 25 ετών του, και αυτό γιατί η ανεύρεση μορίων συνδεδεμένων με τη λοίμωξη σε κυτταρικό επίπεδο θα οδηγήσει σε στοχευμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις είτε σε επίπεδο υποδοχέα είτε αποκλεισμού ενδοκυττάριων μορίων.

Η εκπορευόμενη αυτή από την Ελλάδα δημοσιευμένη εργασία είναι η απόδειξη του υψηλού γνωστικού υποβάθρου των Ελλήνων Ιατρών και της επιστημονικής αναγνώρισης που τυγχάνουν από το «σκληρό» σύστημα κρίσης των μελετών σε επίπεδο ιατρικών περιοδικών του PUBMED καθώς είναι σημαντικό και για τα ελληνικά Πανεπιστημιακά Ιδρύματα να αφήνουν το επιστημονικό τους στίγμα στη βάση αυτή έγκυρης ιατροβιολογικής γνώσης. Όπως μας πληροφόρησε ο κος Τσιάμπας είναι έτοιμο και θα υποβληθεί από την ίδια ομάδα ακαδημαϊκών ιατρών και το δεύτερο paper που αφορά στον κομβικό ρόλο του χρωμοσώματος Χ (Chromosome X) στην COVID-19 σε συνεργασία με τον Ομότιμο Καθηγητή Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ, πρ. Κοσμήτορα, Επιστημονικο Δντη ΕΠΙΨΥ, κο Ευστράτιο Πατσούρη.

Ολοκληρώνοντας τη συζήτησή μας ο κ.Τσιάμπας, μας τόνισε ότι οι συγγραφείς της δημοσιευμένης εργασίας αυτής επιθυμούν να την αφιερώσουν ως ελάχιστο ηθικό και επιστημονικό καθήκον στον τιτάνιο αγώνα κατά του ιού που δίνουν Ιατροί και Νοσηλευτές, Διοικητικό προσωπικό της Πολιτικής Προστασίας και προσωπικό καθαριότητας των Νοσοκομείων της χώρας μας. Επιπλέον, την καταθέτουν με επιστημονικό σεβασμό στον Καθηγητή κ. Τσιόδρα, επικεφαλή Λοιμωξιολόγο και στους Πανεπιστημιακούς και μη Λοιμωξιολόγους, Πνευμονολόγους, Ειδικούς Παθολόγους, Εντατικολόγους και Εργαστηριακούς Ιατρούς/Μοριακούς Βιολόγους προς συζήτηση και πιθανή ανάλυση των προτεινόμενων μορίων σε βιολογικά υποστρώματα.

Η δημοσίευση στο PUBMED: Tsiambas E, Papanikolaou V, Chrysovergis A, MastronikolisN,RagosV, Kavantzas N, Lazaris AC, Kyrodimos E. Coronavirus in Hematologic Malignancies: Targeting Molecules Beyond the Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) Wall in COVID-19. Pathol Oncol Res 2020; (article in Press)
2. Ο Δρ. Ευάγγελος Τσιάμπας είναι Στρατιωτικός Ιατρός (Αρχίατρος) – Κυτταρολόγος, MD, MSc, PhD, τελεί ως Επ. Συνεργάτης Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ (εκλεγείς Λέκτορας Κυτταρολογίας-Μοριακής Βιολογίας Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ 2009), Harvard Medical School, Deptof CME affiliate-EACR/IASCLmember. Με Μεταπτυχιακό τίτλο στην Ογκολογία του Θώρακα και Διδακτορικό τίτλο στην ανοσοιστοχημεία και μοριακή βιολογία του καρκίνου του παγκρέατος, έχει βραβευθεί σε 2 Πανευρωπαικά Συνέδρια Κυτταρολογίας και 3 Πανελλήνια για την έρευνα του στη μοριακή κυτταρολογία του καρκίνου (επί συνόλου 32 βραβείων), καθώς και με διάκριση και συστατική επιστολή από την Ιατρική Σχολή του Χάρβαντ στο 2^2NDAnnualAdvancesinCytology, June 2010. Αριθμεί 120 ιατρικές δημοσιεύσεις στο PUBMED. Mαζί με τον κ. Χρήστο Ριζιώτη, διεθνώς αναγνωρισμένο Ερευνητή του Εθνικού Ιδρύματος Ερευνών (ΙΘΦΧ-ΕΙΕ) ανέπτυξαν, έλαβαν Δίπλωμα Ευρεσιτεχνίας (PATENT) και δημοσίευσαν πρώτοι παγκοσμίως τεχνολογία πλέγματος για αναβαθμισμένη διάγνωση και έρευνα σε πλακίδια Κυτταρολογίας, με εστίαση στο PAPTEST. Δείτε την καινοτόμα και βραβευμένη έρευνά τους.